Destaque

Proteína modificada parece desencadear fibrose pulmonar após exposição ao cádmio e ao negro de fumo

Fonte

Universidade do Alabama em Birmingham

Data

quinta-feira, 18 março 2021 15:15

Os gatilhos e as causas de uma doença cicatricial grave dos pulmões – fibrose pulmonar idiopática (FPI) – permanecem obscuros.

Recentemente, uma pesquisa publicada na revista científica Science Translational Medicine mostrou como o cádmio e o negro de fumo podem fazer com que os macrófagos do pulmão produzam uma proteína modificada, a vimentina citrulinada ou cit-vim, que pode levar à fibrose pulmonar. Pesquisadores da Universidade do Alabama em Birmingham (UAB), da Escola Médica da Universidade de Massachusetts, do Centro Médico da Universidade Vanderbilt e da Universidade Cornell, nos Estados Unidos, também descreveram uma sequência de etapas mecanísticas em macrófagos e fibroblastos pulmonares que levam à formação de cicatrizes pulmonares.

Uma das enzimas envolvidas nessas etapas – a peptidilarginina desiminase 2, ou PAD2 – pode ser um alvo promissor para atenuar a fibrose induzida por cádmio/negro de fumo, dizem os pesquisadores, que também relatam um modelo de doença potencial para fibrose pulmonar e IPF – o uso de cloreto de cádmio para induzir fibrose intersticial em camundongos.

O estudo, liderado pela Dra. Veena Antony, incluiu pacientes com FPI, experimentos com tecidos e modelos de camundongos. A Dra. Veena Antony é professora de Medicina Ambiental no Departamento de Medicina da UAB.

“Ao todo, esses estudos apoiam um papel para a cit-vim como um padrão molecular associado a danos, ou DAMP, que é gerado por macrófagos do pulmão em resposta à exposição ambiental ao cádmio/negro de fumo”, disse a Dra. Antony. O cádmio é um metal pesado tóxico reconhecido como causa de fibrose pulmonar. O cádmio pode ser absorvido pelas partículas de negro de fumo. No pulmão, essas partículas são ingeridas por macrófagos, as células de defesa do hospedeiro sentinela do pulmão de mamíferos. Até dois terços dos pacientes de FPI têm histórico de tabagismo e a fumaça do cigarro contém cádmio e negro de fumo. A poluição do ar por combustíveis de biomassa e fornos de carvão também é uma fonte dos dois poluentes.

Dados de seres humanos

Os pesquisadores avaliaram o acúmulo de cádmio e cit-vim no tecido, usando biópsias de pulmão de 25 indivíduos com FPI – oito nunca fumantes e 17 fumantes – e 14 controles – oito nunca fumantes e seis fumantes.

Os pesquisadores descobriram que tanto o cádmio quanto o negro de fumo se acumularam significativamente no tecido pulmonar de indivíduos com FPI. Além disso, as concentrações de cádmio nos tecidos pulmonares de FPI se correlacionaram diretamente com as quantidades de cit-vim, e as quantidades de cit-vim foram maiores no tecido de FPI de fumantes em comparação com o tecido de FPI de não fumantes. Além disso, os indivíduos com FPI apresentaram níveis mais elevados de cit-vim no plasma, e essas quantidades se correlacionaram inversamente com a função pulmonar. Macrófagos pulmonares de indivíduos com FPI tiveram um aumento significativo na expressão de vimentina e cit-vim em comparação com macrófagos de controles. A vimentina é uma proteína estrutural em células animais.

Dados de tecidos humanos

Usando macrófagos pulmonares de indivíduos com FPI, os pesquisadores descobriram que o cádmio/negro de fumo induziu a citrulinação da vimentina e a secreção de cit-vim pelos macrófagos pulmonares foi dependente da ativação de duas enzimas, Akt1 e PAD2. Citrulinação é a ligação do aminoácido citrulina a uma proteína.

A Cit-vim que foi isolada e purificada de macrófagos pulmonares foi capaz de induzir a invasão de pulmosferas por fibroblastos pulmonares primários de indivíduos normais. Cit-vim aumentou a expressão de colágeno pelos fibroblastos, e a expressão de colágeno pelos fibroblastos pulmonares de indivíduos com FPI foi ainda maior. As ‘pulmosferas’ – esferóides tridimensionais – eram derivadas do tecido pulmonar normal. A proliferação de fibroblastos e a deposição excessiva de colágeno fazem parte da cicatriz pulmonar na FPI.

DAMPs são moléculas de células danificadas ou morrendo que provocam uma resposta imune inata para limpar o dano. Os pesquisadores mostraram que a cit-vim agia como um DAMP para ativar os fibroblastos por meio da sinalização do receptor 4 do tipo toll. Os fibroblastos ativados produziram citocinas pró-fibróticas, contribuindo para a patogênese da FPI.

Assim, os dados enfatizam um papel crítico para os macrófagos pulmonares no desenvolvimento da fibrose pulmonar.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade do Alabama em Birmingham (em inglês).

Fonte: Jeff Hansen, Universidade do Alabama em Birmingham.